一代“明星”药物的落幕：莫博赛替尼的上市、退市与EGFR ex20ins治疗格局之变

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一代“明星”药物的落幕：莫博赛替尼的上市、退市与EGFR ex20ins治疗格局之变

2021年9月，武田制药的莫博赛替尼（Mobocertinib，商品名：Exkivity/安卫力）在美国获得加速批准，成为全球首个专门针对EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）的口服靶向药物，填补了该领域近二十年的治疗空白。然而，仅仅两年后，武田宣布将其全球撤市。这场从高光到落幕的戏剧性转折，不仅改变了EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，也为创新药的研发之路提供了深刻的启示。

研发公司与诞生背景

莫博赛替尼的研发公司是日本武田制药（Takeda）。作为一家全球知名的制药企业，武田致力于肿瘤、消化、神经科学及罕见病等领域的药物研发。

EGFR ex20ins突变是EGFR突变的第三大类型，约占所有EGFR突变NSCLC的6%-12%

。与常见的EGFR突变（如19号外显子缺失、21号外显子L858R点突变）不同，ex20ins突变因其独特的空间构象，导致传统的1-3代EGFR靶向药难以有效结合。在莫博赛替尼出现之前，这类患者的治疗主要依赖化疗，5年生存率仅为8% ，存在着巨大的未满足临床需求。

靶点与作用机制

莫博赛替尼是一款首创的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门针对EGFR ex20ins突变设计。

传统TKI之所以对ex20ins无效，是因为该突变导致药物结合口袋变小，且与野生型EGFR结构高度相似，使得药物难以精准打击靶点。莫博赛替尼在结构上进行了创新，其独特的结构能更有效地与EGFR ex20ins突变位点结合。在临床前研究中，它能够不可逆地结合EGFR中的半胱氨酸797残基，对EGFR ex20ins突变的抑制效力强于野生型EGFR，从而在抑制肿瘤的同时，减少对正常细胞的伤害。

上市历程：从加速批准到全球撤市

莫博赛替尼的上市历程可谓一波三折，经历了从备受瞩目到黯然离场的巨大转变。

美国上市（基于I/II期研究）

2021年9月15日，基于一项名为 NCT02716116 的I/II期单臂临床试验的优异数据，莫博赛替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗既往接受过含铂化疗的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC成人患者。这是该靶点领域首个获批的口服TKI。

中国上市

2023年1月，莫博赛替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准进入中国，商品名为“安卫力”，填补了国内该靶点治疗的空缺。

全球撤市（基于III期EXCLAIM-2研究）

然而，作为加速批准的条件，武田需要开展确证性临床试验来验证药物的临床获益。2023年10月，武田宣布，由于III期 EXCLAIM-2 研究未达到主要终点，决定主动在美国撤回莫博赛替尼，并随后在全球范围内启动相同的主动撤回程序。

中国市场退市

2024年4月18日，武田中国正式发布公告，宣布莫博赛替尼（安卫力）从中国市场正式退市，药品注册证书依申请注销。

主要的临床试验与核心结论

莫博赛替尼的成败，紧紧系于两项关键研究：让其上市的I/II期研究和让其退市的III期EXCLAIM-2研究。

1. I/II期研究

这项研究是莫博赛替尼获得加速批准的基石。研究纳入了114例既往接受过铂类化疗的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者。

疗效数据：

客观缓解率：经独立审查委员会评估为28% ，研究者评估为35%

。

疾病控制率：高达78%

。

中位缓解持续时间：长达15.8个月（独立审查委员会评估）。

中位无进展生存期：7.3个月（独立审查委员会评估）。

中位总生存期：突破至20.2个月，这一数据在当时被认为是非常振奋人心的。

安全性数据：最常见的不良事件是胃肠道和皮肤相关反应，其中≥3级腹泻发生率为20%，整体安全性可控。

基于这一“振奋人心”的疗效数据，莫博赛替尼被赋予了改变EGFR ex20ins突变治疗格局的厚望。

2. III期EXCLAIM-2研究

这是一项确证性、全球多中心、开放标签的III期临床试验，旨在评估莫博赛替尼对比含铂化疗，一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的疗效。

主要终点未达到：研究共纳入354名患者。在中期分析时，莫博赛替尼组的中位无进展生存期（PFS）为9.6个月，化疗组同样为9.6个月（风险比HR=1.04），未能显示出优越性，甚至穿过了预设的无效性边界。

次要终点：

客观缓解率：莫博赛替尼组为32% ，化疗组为30%

。

中位缓解持续时间：莫博赛替尼组为12.0个月，优于化疗组的8.4个月，但这一优势未能转化为PFS的获益。

安全性：两组的安全性与既往报道一致。莫博赛替尼组≥3级不良事件主要为腹泻（20%），化疗组则主要为血液学毒性（贫血、中性粒细胞减少）。

最终结论：EXCLAIM-2试验未达到主要终点，莫博赛替尼一线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的疗效不优于含铂化疗。这一结果直接导致了其全球撤市的命运。

中国市场情况与目前的临床选择

随着武田制药在2024年4月的主动退市，莫博赛替尼（安卫力）已不再是中国市场上的可选药物。其药品目录状态显示为“非医保”，且随着退市，医保基金也已停止支付。

那么，对于EGFR ex20ins突变的NSCLC患者，现在的治疗选择是什么？

莫博赛替尼的退市留下了治疗空白，但很快被更优的疗法填补。

舒沃替尼（Sunvozertinib，商品名：舒沃哲）：

由迪哲医药研发，于2023年8月获NMPA批准上市。这是一款口服、不可逆的高选择性EGFR-TKI。在针对含铂化疗进展或不耐受的EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的注册临床研究（WU-KONG6）中，其客观缓解率（ORR）高达60.8% ，远优于莫博赛替尼I/II期研究数据。它已成为中国EGFR ex20ins突变NSCLC患者二线治疗的重要选择。

埃万妥单抗（Amivantamab，商品名：Rybrevant）：

由强生公司研发，是一款靶向EGFR和MET的双特异性抗体。其联合化疗用于一线治疗的全球III期 PAPILLON 研究取得了巨大成功。研究显示，埃万妥单抗联合化疗组的中位PFS达到11.4个月，而单纯化疗组仅为6.7个月（HR=0.34）。在亚洲患者亚组中，联合治疗组的ORR高达70% ，中位PFS延长至11.5个月（vs 5.6个月）。该联合方案已被公认为EGFR ex20ins突变晚期NSCLC一线治疗的新标准。

结语

莫博赛替尼的故事是精准肿瘤学发展中的一个重要注脚。它曾是首个填补空白的“冲锋者”，凭借初步的临床数据快速惠及患者，但因未能在更严谨的III期试验中证明其一线治疗价值而遗憾退场。

它的经历揭示了“加速批准”路径的残酷与公平：可以凭借早期数据提前上市，但最终必须通过确证性试验证明其价值。莫博赛替尼的退市，并未让EGFR ex20ins突变的患者陷入无药可医的困境，反而见证了更优药物（如舒沃替尼、埃万妥单抗）的崛起。这也提醒我们，在追求科学创新的道路上，不仅要有填补空白的勇气，更要有接受终极验证的底气。对于临床医生和患者而言，紧跟循证医学证据，选择经过充分验证的疗法，始终是制定治疗决策的核心。

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